“嗑药鱼”的终结者—我国首个海水鱼活疫苗研发纪实

来源:中国海洋报   发布时间:2017-05-03 16:39:48 

  家畜、家禽可以通过注射疫苗防病、抗病,鱼类水产如何确保养殖期间不因病死亡?当前,我国水产养殖业疫苗使用尚处于一片空白,在大多数情况下,养殖者会通过在养殖池中大面积投放抗生素,甚至一些违禁药物,来保证“鱼儿不死”。

  华东理工大学生物工程学院张元兴团队从源头入手,通过自主开发鱼类疫苗代替抗生素,试图从根本上解决鱼类药物残留问题。该团队研发的迟钝爱德华氏菌活疫苗,是我国注册的第一个海水养殖动物活疫苗,也是世界上第一个获得政府许可的针对迟钝爱德华氏菌的鱼用疫苗。目前,该疫苗产品已正式投产,逐步应用到实际生产,覆盖全国半数多宝鱼养殖基地。

  该疫苗的研发成功,填补了我国的海水鱼类疫苗空白,突破了我国水产疫苗产业化开发的技术瓶颈,将推动并建立以免疫防治为核心的海水鱼类健康养殖新模式。

■通讯员 刘禹


国内鱼类疫苗“破冰”

  近年来,我国海水鱼类养殖已进入工业化集约养殖阶段。而随着养殖密度的增加,病害已成为海水鱼类养殖业健康发展的重要制约因素之一。据悉,我国水产动物病害种类达200余种,每年养殖病害发病率达50%,平均死亡率达30%,直接经济损失达数百亿元。

  为了控制多发的细菌性病害,使用抗生素一直是最有效的手段。但抗生素的超标使用,不仅带来了致病菌的耐药性问题,同时也给生态环境造成影响。

  根据西方发达国家的成功经验,高效疫苗的应用是病害控制的有效策略,而我国海水养殖业中始终没有疫苗应用的成功先例。

  面对严峻现实,华东理工大学生物工程学院的张元兴团队看在眼里,急在心里。他们下定决心,要做第一个吃螃蟹的人:在现有海洋养殖鱼病原微生物的研究基础上,自主开发一种鱼类疫苗。2001年底,张元兴团队得到了国家“863”项目的支持,正式开始疫苗研发。


产业突破科研先行

  2006年,影响大半个中国的多宝鱼事件爆发。当时,多宝鱼体内检测出违禁农兽药残留。多宝鱼,学名“大菱鲆”,是我国主要海水养殖鱼类之一。张元兴意识到,这一事件背后反映的是多宝鱼养殖的严重病害以及养殖户用药操作不规范,“科研要跟着社会实际需要来”。

  于是,在研发鳗弧菌疫苗的同时,张元兴团队开始研究包括多宝鱼在内的鲆鲽类海水鱼的致病机制,并着手研制疫苗。

  “要想在产业应用上有所创新,基础研究须先行,突破关键技术。”张元兴说。2006年,科研团队分离鉴定出了高致病性菌株EIB202。但爱德华氏菌和鳗弧菌不一样,它的毒力调控网络非常复杂,而且国际上对此还未有过深入研究,要想构建减毒活菌体,更是难上加难。经过5年的摸索,团队成功解析了全基因组和主要致病机制,然后根据病原基因组的特征,从众多菌株中最后精准筛选出了天然弱毒的、免疫性能好的EIBAV1菌株,并制成疫苗。

  历经十余年的努力,团队最终构建了大菱鲆迟钝爱德华氏菌活疫苗(EIBAV1株)。实验证实,该疫苗产品在规模应用中具有良好的安全性和免疫保护力,接种该疫苗的鲆鲽类经济鱼种可有效抵御由迟钝爱德华氏菌引起的腹水病,免疫保护力达70%以上。

  2015年,迟钝爱德华氏菌活疫苗获得农业部《新兽药注册证书》,2016年年底获得新兽药生产文号。该疫苗对于我国水产病害免疫防控体系的建立具有里程碑式的意义,同时也为国家相关部门对水产疫苗产品的审批、监督和立法提供了决策参考。


从实验室到养殖场

  与发达国家相比,我国的海水动物疫苗研发尚停留在实验室研究阶段。虽然我国研发疫苗的科学家很多,但走到底的却很少。

  “疫苗研究成果要想走出实验室,走向养殖场,必须打通从基础研究到技术突破再到应用推广这条产业链!”张元兴强调说。

  疫苗开发分为实验室研究和产业开发阶段。实验室研究可以让科研工作者发论文,追求学术地位,但产业开发却不行。中间试制、产品临床前试验、临床试验、生物安全性评价和药证申报……在产业开发阶段,往往要花费大量的精力和财力,且短时间内基本没有回报。特别是产品临床试验和药证申报阶段,由于没有先例,国家对此没有明确的规程和标准。

  在“最后一公里”的路上,张元兴团队选择了勇往前行。

  让人始料未及的是,这条从未有人走过的鱼类疫苗产业化道路荆棘丛生,这“一公里”的路程,该团队走了整整10年。

  疫苗申报程序是什么?水体里的生物安全性评价怎么做?走出实验室,摆在张元兴团队面前是一大堆实际操作难题。因为缺少经验,导致团队前几年的实验数据因不符合国家已有的陆地动物疫苗评价规程,只能作废。

  在做临床前实验时,为了保证实验数据的稳定性和可重复性,必须根据海洋动物养殖实验室的环境温控、海水制备、管道布局、废水排放及用电安全等要求建临床前研究平台。但这是计划外的支出,无法使用国家课题经费,只能协调一部分横向项目资金。最终,400平方米的海洋动物疫苗临床前试验平台在华东理工大学奉贤校区落成。

  在临床前试验中,按照国家规定,必须验证疫苗对非靶标动物的影响。可具体选哪些动物实验,国家并没有规定,只能自己决定。向评审专家汇报时,专家提出,除了小鼠、石斑鱼、斑马鱼等,还需要做虾的动物实验。由此,实验周期再次延长一年。

  2014年,评审通过,接下来就是复检,由相关机构按照实验程序对所有实验数据进行验证。但问题是,相关机构并没有相应的实验条件,也就无法进行相关的复检。

  张元兴团队犯了难。按照规定,实验不能在申请单位重复。因此,团队只能硬着头皮,自费几十万元,对山东烟台的一个养殖场进行改造。复检机构考察后,发现养殖场的负压条件不达标,实验数据无效。让简陋的养殖场满足负压条件,显然不现实。

  张元兴的心一下子掉到了冰窟窿里。那么多困难都克服了,难道这最后一步真的走投无路了吗?

  幸运的是,疫苗知识产权转让单位——浙江诺倍威生物技术有限公司听到这个消息后,下决心配合张元兴团队在企业里专门建设一套复检实验系统。系统改造3个月,实际运行3个月,疫苗顺利通过复检。

  “疫苗的开发,绝对不是一个教授带着几个研究生就能做出来的。”令张元兴引以为豪的是,他有一个非常强大的多学科背景的团队。团队13人,穿上白大褂,他们是优秀的科研工作者;脱下白大褂,他们还可以是和养殖户、企业合作的疫苗应用培训与示范推广一线人员。

  和鱼类疫苗打交道十余年,张元兴团队研发或在研的海洋动物疫苗候选产品8个,其中1项获得国家《新兽药一类注册证书》,1项正在申请《新兽药注册证书》,1项正在申请临床试验批件,1项获得农业转基因生物安全审批书。目前,张元兴团队依托学校,与合作企业共同建设了上海海洋动物疫苗工程技术研究中心,为我国海洋动物疫苗研发提供技术支撑,推进综合免疫防治在海水养殖行业的广泛应用,促进我国海水养殖行业健康持续发展。......查看原文:http://epaper.oceanol.com/shtml/zghyb/20170503/66596.shtml


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